Alkuperäinen kasvaimen syy on, että normaalien solujen oksidatiivinen hengitys korvataan hiilihydraattien käymisellä. Normaaleissa olosuhteissa kaikki ihmisen solut ovat pakollisia aerobisia soluja, kun taas jotkut kasvainsolut ovat anaerobisia soluja. "
Nobel-konferenssissa vuonna 1966 Otto Warburg kuvaili teoriaansa lyhyesti: "kasvain on aineenvaihduntasairaus". Nykyään kasvainlääkkeiden tutkimusta on hallinnut "yksilöllinen hoito", jonka tavoitteena on löytää lääkkeitä, jotka voivat estää kasvainsolujen lisääntymiseen liittyvää spesifistä molekyyliaktiivisuutta. Ihmisen kromosomisekvensoinnin ja spesifisten kasvaimen geneettisten alttiusgeenien tunnistamisen myötä on löydetty monia lääkkeitä, jotka kohdistuvat tiettyihin mutantteihin geeneihin tai geenituotteisiin.
Koska tietyt geeniklusterit tai geenimutaatiot eivät ole välttämättömiä kaikentyyppisille kasvaimille, on tarpeen löytää erityisiä biomarkkereita, jotta voidaan määrittää, mitkä potilaat voivat hyötyä hoidosta. Kuitenkin, jos pahanlaatuinen kasvain on "tulos mitokondrioiden toimintahäiriöstä", kuten Warburg kuvaili, niin ATP-synteesin estäminen johtaa fermentaation kompensoivaan lisääntymiseen, joten kasvain on energian epätasapainon laukaisema sairaus.
Tämä aineenvaihdunnan näkemys on ristiriidassa nykyisen valtavirran näkemyksen kanssa, jonka mukaan polygeeninen mutaatio on erityyppisten sairauksien perusta. Warburgin ajattelun mukaan geenimutaatio on vain sivustakatsoja kasvaimen rikospaikalla, mutta "todelliset rikolliset" käyvät ja pakenevat lakia, mutta Warburg ei ole varmistanut tämän analyysin aitoutta.
Lyhyesti sanottuna peruuttamaton mitokondrioiden toimintahäiriö laukaisi sarjan geenimutaatioketjureaktioita, jotka edistivät suuresti "toiseksi parasta" ATP:n tuotantotapaa - glykolyysiä. Geenimutaatiota pidetäänkin yleensä kasvaimen esiintymisen alkusyynä, mutta geenimutaatio voi olla seurausta aineenvaihdunnan ja energian epätasapainosta tai kompensaatioreaktiosta.
Laajennettu, vaikka Warburg ei suoraan sanonut, että HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 ja PI3K/Akt/mTOR mutaation tai yli-ilmentymisen edistäisi suoraan tai epäsuorasti glykolyyttistä aineenvaihduntaa, geenimutaatiota voi olla "toinen rooli" pikemminkin kuin "petturirooli" tuumorigeneesissä. Koska sellaisilla tekijöillä kuin HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 ja PI3K/Akt/mTOR on tärkeä rooli glykolyyttisessä aineenvaihdunnassa.
Hypoksiaympäristössä kasvainsolut päättävät käynnistää glykolyysin aineenvaihdunnan ja säätelevät angiogeenisten tekijöiden ilmentymistä, mikä lopulta edistää kasvainten esiintymistä ja etäpesäkkeiden muodostumista. Ilmeisesti lopulta muodostui noidankehä, joka perustuu ATP-lähteeseen eikä oksidatiiviseen fosforylaatioon. Mielenkiintoista on, että jotkut kasvaimet voivat silti valita glykolyysin aineenvaihdunnan saadakseen enemmän energiaa ATP:tä, joka laukaisee jossain määrin pahanlaatuisen kasvaimen fenotyypin.
Terapeuttisesta näkökulmasta imatinibi, joka oli aikoinaan ns. kohdennettu estäjä, poikkesi alkuperäisistä glukoosinkuljettajan -1(GLUT-1) ja glukoosin -6- fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) kohteista. kliinisessä käytössä, joten se menetti myös kykynsä häiritä solun energia-aineenvaihduntaa. Voidaan nähdä, että yksilöllisen geenilääketieteen kehittäminen ei ole tarjonnut tehokkaita kasvainten vastaisia strategioita.
Lisäksi monet tutkijat, kuten Seyfried, uskovat, että mistä tahansa "käänteisestä teoriasta", kuten Warburgin efektistä, tulee väistämättä marginaalitiede, kun se poikkeaa nykyisen valtavirran tutkimuksen geenikeskuksen viitekehyksestä. Kasvaimen energia-aineenvaihduntaa kohdentavien kasvainten vastaisten lääkkeiden tutkimus- ja kehitysprosessi on kehittynyt täysin molekyylitason "noidanmetsästystoiminnaksi".
Alkuperäinen syy kasvaimen kehittymiseen on, että normaalien solujen oksidatiivinen hengitys korvataan hiilihydraattien fermentaatiolla. Normaaleissa olosuhteissa kaikki ihmisen solut ovat erikoistuneita aerobisia soluja, kun taas jotkut kasvainsolut ovat anaerobisia soluja
Vuoden 1966 Nobel-konferenssissa Otto Warburg tiivisti teoriansa, koska "kasvaimet ovat aineenvaihduntasairaus". Nykyään kasvainlääkkeiden tutkimusta on hallinnut "personoitu terapia", jonka tavoitteena on löytää lääkkeitä, jotka voivat estää kasvainsolujen lisääntymiseen liittyvää spesifistä molekyyliaktiivisuutta. Ihmisen kromosomisekvensoinnin ja spesifisten kasvaimen geneettisten alttiusgeenien tunnistamisen myötä on löydetty erilaisia lääkkeitä, jotka kohdistuvat tiettyihin mutatoituneisiin geeneihin tai geenituotteisiin.
Koska tietyt geeniklusterit tai mutaatiot eivät ole välttämättömiä kaikentyyppisten kasvainten kehittymiselle, on tarpeen etsiä erityisiä biomarkkereita, jotta voidaan määrittää, mitkä potilaat voivat hyötyä hoidosta. Kuitenkin, jos pahanlaatuiset kasvaimet ovat seurausta mitokondrioiden toimintahäiriöstä, kuten Warburg on kuvannut, niin ATP-synteesin estäminen voi aiheuttaa kompensoivan fermentaation lisääntymisen, mikä tekee kasvaimista energian epätasapainon laukaiseman sairauden.
Tämä metabolinen näkökulma on ristiriidassa nykyisen valtavirran näkemyksen kanssa, jonka mukaan polygeeniset mutaatiot ovat perusta erityyppisten sairauksien esiintymiselle. Warburgin ajattelun mukaan geneettiset mutaatiot ovat vain "sivullisia" "rikospaikalla", jossa kasvaimia esiintyy, kun taas "todelliset rikolliset" käyvät ja pakenevat lakia. Warburg ei kuitenkaan varmistanut tämän analyyttisen lähestymistavan aitoutta.
Lyhyesti sanottuna peruuttamaton mitokondrioiden toimintahäiriö laukaisee geenimutaatioiden ketjureaktion, mikä edistää suuresti "toiseksi parasta" ATP:n tuotantotapaa - glykolyysiä. Itse asiassa geneettisiä mutaatioita pidetään usein kasvaimen kehityksen alkusyynä, mutta ne voivat johtua aineenvaihdunnan ja energian epätasapainosta tai kompensaatioreaktioista.
Vaikka Warburg ei suoraan sanonut, että HIF-1--, myc-, ras-, IGF-1- ja PI3K/Akt/mTOR-geenien mutaatiot tai yli-ilmentyminen edistävät suoraan tai epäsuorasti glykolyysin aineenvaihduntaa, geenimutaatioilla saattaa olla vaikutusta. "toiseksi suurin rooli" pikemminkin kuin "sisäpiirirooli" tuumorigeneesissä. Koska sellaisilla tekijöillä kuin HIF-1-, c-myc, ras, IGF-1 ja PI3K/Akt/mTOR on tärkeä rooli glykolyyttisessä aineenvaihdunnassa.
Hypoksisissa olosuhteissa kasvainsolut päättävät aktivoida glykolyyttisen aineenvaihdunnan ja lisäävät angiogeenisten tekijöiden ilmentymistä, mikä lopulta edistää kasvaimen esiintymistä ja etäpesäkkeiden muodostumista. On ilmeistä, että lopulta on muodostunut noidankehä, joka perustuu ATP-lähteisiin eikä oksidatiiviseen fosforylaatioon. On mielenkiintoista, että jotkut kasvaimet voivat silti valita glykolyysin aineenvaihdunnan aerobisessa tilassa saadakseen enemmän energiaa ATP:tä, mikä jossain määrin laukaisee pahanlaatuisen kasvaimen fenotyypin.
Terapeuttisesta näkökulmasta niin kutsuttu kohdennettu estäjä imatinibi on poikennut alkuperäisestä glukoosinkuljettajasta-1 (GLUT) kliinisissä sovelluksissa.
Sen lisäksi, että kasvainsolut luottavat glykolyysiin, ne tarvitsevat myös glutamiinia. Kuten glukoosi, glutamiini on myös täydentävä aine, joka voi tarjota energian esiasteita, kuten oksaloasetaattia Krebsin kiertoon (trikarboksyylihappokierto).
Glykolyysin ja glutamiinimetabolian aiheuttaman solunsisäisen hiilivirran lisääntymisen vuoksi Krebsin syklin esiastevälituotteiden aggregoituminen aktivoi toisen metabolisen reitin, pentoosifosfaattireitin.
Pentoosifosfaattireitti voi tuottaa suuren määrän NADPH:ta, joka voi vähentää glutationia ja lievittää oksidatiivista stressiä soluissa. Lisäksi pentoosifosfaattireitti voi tuottaa suuren määrän riboosi-5-fosfaattia, joka on olennainen komponenttimolekyyli nukleiinihappojen biosynteesille.
Kemoterapian ja sädehoidon aiheuttaman genotoksisen stressin edessä kasvainten on sopeuduttava tähän ympäristöön ja aloitettava itsepuolustusmekanismit, mukaan lukien lääkkeiden ulosvirtaus, DNA-vaurion korjaaminen, eloonjäämiseen liittyvän geeniekspression säätely, apoptoosin esto ja solunsisäinen elävä signaalireitti. Kaikki nämä elämäntoiminnot tarvitsevat paljon jatkuvaa ATP:tä.
Minkä tahansa edellä mainituista sopeutumis-/puolustusstrategioista on ristisitottava ATP:n tuotantoon liittyvät reitit, kuten aerobinen glykolyysi/glutamiinimetabolia/pentoosifosfaattireitti. Näiden metabolisten reittien tuottavuustehokkuus on kuitenkin paljon alhaisempi kuin oksidatiivisen fosforylaation. Jos ATP:n kysyntä ylittää tarjonnan, syntyy "energiavaje". Tällä hetkellä kasvaimilla on kolme selviytymisstrategiaa: ATP-tuotannon lisääminen ja ATP:n "täydentäminen" autofagian kautta tai ATP-kulutuksen vähentäminen.
ATP:n tarjonnan vähentyessä monet soluaktiviteetit rajoittuvat, kuten ATP-riippuvaisen monilääkeresistenssipumpun välittämä lääkkeiden ulosvirtaus ja kasvainsuppressorigeenien, kuten p53, epigeneettinen vaimentaminen. Chen et ai. havaitsivat, että energianrajoitusmimeetit (2-deoksiglukoosi ja 3-bromopryuvaatti) voivat aktivoida uudelleen KLF6:n hiljaisen kasvainsuppressorigeenin.
Zhou et ai. havaitsivat, että lääkeresistenttien kasvainsolujen kemiallinen herkkyys lisääntyi, kun ATP oli lopussa, kun taas lääkeherkkien kasvainsolujen kemoresistenssi lisääntyi, kun eksogeenistä ATP:tä toimitettiin. Tavallisiin kudossoluihin verrattuna kasvainsolut tarvitsevat enemmän ATP:tä, mutta niiden joustavuus energialähteiden vaihtamisessa on heikko. Siksi ATP-tason alentaminen estämällä glykolyysiä voi selektiivisesti tappaa kasvainsoluja.
Tämä johtaa siihen, että "selviytyminen on kasvua tärkeämpää" ja hankittu suvaitsevaisuus. Tästä strategiasta, kuten Warburgin efektistä, on muodostunut yhtenäinen kasvainhoidon standardi, ja se on myös perusta ja syy kasvainten hoitostrategian muutokselle. Kasvaimen hoitostrategioiden tutkimusta ei kuitenkaan tule rajoittua itse aineenvaihduntaan, vaan se tulee suorittaa ATP:n ja NADH:n kokonaistuotannon näkökulmasta.
Se ei ole darwinistinen etu, ja kasvaimen riippuvuus fermentaatiosta voi olla vain avuton liike riittämättömän energiansaannin olosuhteissa, mikä on kilpailuhaitta normaaleihin kudoksiin verrattuna. Siksi tätä kasvaimen puutetta voidaan soveltaa hoitotasoon, erityisesti kemoterapian herkkyyden parantamiseksi.
Aiemmat kasvaimen kemoterapiastrategiat epäonnistuivat usein alhaisen kemosensitiivisyyden vuoksi. Nyt on olemassa menetelmiä kasvainten kemiallisen herkkyyden parantamiseksi, ja kasvainhoidosta on tullut krooninen ja parannettavissa oleva sairaus, ja se voidaan kuvata teknetium 99m (99mTc)-metoksi-isobutyyli-isosyanidi (sestamibi) skannerilla.
Metoksi-isobutyyli-isonitriili on ATp-riippuvaisen P-glykoproteiinipumpun (Pgp, MDR-1-geenin koodaama) substraatti. Tämä radionuklidikuvausaine voi havaita Pgp:n eston, mikä heijastaa kasvainten kemoterapiaherkkyyttä suhteessa lähtötasoon. Tämän kuvantamismenetelmän mukaan "ATP:n seuraaminen" voidaan suorittaa onnistuneesti.
2. Glukoosin aineenvaihdunta
2.1 glukoosinkuljettajan estäjät
Koska glukoosi on polaarista ja hydrofiilistä, se ei pysty tunkeutumaan hydrofobisen solukalvon läpi, joten tarvitaan erityinen transmembraaninen kuljettaja-glukoosinkuljettaja (GLUT). GLUT:n ilmentyminen kasvainsoluissa lisääntyi merkittävästi, mikä osoitti, että kasvainsolut käyttivät glukoosia pääasiallisena ATP-energian lähteenä. Suuri määrä kasvaimen kuluttamaa glukoosia lisää väistämättä glukoosin saantia ja lopulta pahentaa glukoosin aineenvaihduntaa.
On havaittu, että ATP:n yli-ilmentyminen liittyy läheisesti kasvainten pahanlaatuisuuteen, invasiivisuuteen ja huonoon ennusteeseen. Luettelimme useita GLUT{0}}-estäjiä, kuten irreversiibelit estäjät (WZB117 ja Phloretin floretin), diklofenaakki (diklofenaakki), apigegniini, fasentiini, STF-31 ja ritonaviiri, kliinisesti hyväksytty lääke.
WZB117 ja Phloretin ovat peruuttamattomia GLUT1:n estäjiä, jotka voivat vähentää merkittävästi glukoosin saantia ja solunsisäistä ATP-tasoa, mikä estää glykolyysiä ja solujen kasvua. Eksogeenisen ATP:n täydentäminen voi lievittää kasvainsolujen WZB117--indusoitua sytotoksisuutta, mikä osoittaa, että GLUT-estäjät, kuten WZB117, voivat estää kasvainsolujen kasvua alentamalla solunsisäistä ATP-tasoa.
Diklofenaakilla ei ole ainoastaan tulehdusta ja kasvaimia estävää vaikutusta (COX-1 ja COX-2 välittämä), vaan se on myös GLUT-1-estäjä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että diklofenaakki voi tehokkaasti estää melanoomasolujen glukoosinottoa. Diklofenaakin tavoin apigeniini, luonnollinen flavonoidi, on myös GLUT-1-estäjä.
Aikaisemmin arveltiin, että apigeniini voisi käyttää kasvainten vastaista aktiivisuuttaan solusyklin pysähtymisen kautta, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että apigeniini voi merkittävästi estää GLUT-1:n ilmentymistä ja vähentää siten ihmisen haimasyöpäsolujen glukoosin saantia. Kun katsomme kliinisten tutkimusten virallista verkkosivustoa, voimme havaita, että on olemassa kliininen tutkimus (NCT00609310), jonka tarkoituksena on tutkia apigeniinin vaikutusta paksusuolensyövän uusiutumiseen, mutta tätä tutkimusta ei ole vielä suoritettu.
Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että anti-HIV-cocktail voi merkittävästi vähentää joidenkin kasvainten ilmaantuvuutta, ja HIV-proteaasin estäjillä on kasvainten vastaista vaikutusta? On havaittu, että ritonaviiri voi indusoida multippelin myeloomasolujen (McBrayer) ja munasarjasyöpäsolujen (Kumar) apoptoosia. Glukoosikuljettajien (GLUT 1 ja GLUT 3) korkea ilmentyminen munasarjasyöpäkudoksissa liittyy läheisesti huonoon ennusteeseen.
Vaikka Ritonaviirin apoptoosia indusoiva vaikutus munasarjasyöpäsoluihin saattaa liittyä PI3K/Akt-reitin estämiseen, on näyttöä siitä, että ritonaviiri voi estää insuliinista riippuvaisen GLUT4-aktiivisuuden. Multippelin myeloomasolujen tutkimustulokset osoittavat, että GLUT8 ja GLUT11 ovat välttämättömiä solujen lisääntymiselle ja selviytymiselle ja GLUT4 solun glukoosiaineenvaihdunnalle (ATP:n tuotanto).
In vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että glukoosin kuljettajan esto voi alentaa ATp-riippuvaisen P-glykoproteiinipumpun tasoa, mikä lisää kasvainsolujen kemosensitiivisyyttä. Ritonaviiri voi lisätä multippeli myeloomasolujen herkkyyttä doksorubisiinille. Jotkut kasvainsolut ovat resistenttejä daunorubisiinille P-glykoproteiinin yli-ilmentymisen vuoksi. Gluc-1-estäjä floretiini voi vähentää näiden kasvainsolujen vastustuskykyä daunorubisiinille.
Verrattuna edellä mainittuihin molekyyleihin, joilla on heikko kohdistus GLUT-1- tai monimutkaisen vaikutusmekanismin omaaviin luonnontuotteisiin, fasentiini on pienimolekyylinen selektiivinen GLUT-1-inhibiittori. On havaittu, että fasentiini voi sitoutua glukoosinkuljettajien spesifisiin paikkoihin rajoittaen solujen glukoosin ja ravinteiden ottoa, mikä lisää solujen herkkyyttä FAS:lle ja tuumorinekroositekijän apoptoosia indusoivalle ligandille (TRAIL).
Vaikka fasentiini ei voi indusoida solukuolemaa yksinään, se on hyvä alku löytää tehokkaita luonnottomia glukoosinkuljettajan estäjiä, kuten STF-31, jolla on synteettistä tappavaa vaikutusta.
2.2 Glukoosin kuljettaja -1 ja munuaissolusyöpä
Munuaissolukarsinooma (RCC) on paras esimerkki siitä, että aineenvaihduntareitillä on tärkeä rooli kasvaimessa. Munuaissolukarsinooma on tyypillinen hypoksinen kasvain, joka riippuu pääasiassa glykolyysistä ATP:n saamiseksi. Esimerkiksi tuumorisuppressorisukkinaattidehydrogenaasin (SDH) ja fumaraattihydrataasin (FH) esto tai toimintahäiriö johtaa alavirran substraattien (sukkinaatti ja fumaraatti) aggregoitumiseen.
Ne ovat metabolisia signaaliaineita ja voivat estää prolyylihydroksylaasin (PHD) toimintaa. Nämä hydroksylaasit ovat välttämättömiä HIF-1 kertymisen estämiseksi. HIF-1:n kerääntyminen voi indusoida VEGF-, TGF-, PDGF-, GLUT1- ja EPO-geenien yli-ilmentymistä, mikä edistää angiogeneesiä, solujen erilaistumista, solujen migraatiota ja solujen lisääntymistä. Erityisesti GLUT1:n yli-ilmentyminen tekee kasvainsoluista "riippuvaisia" glukoosista.
Munuaissyöpä on aikuisten yleisin munuaissyöpä, jonka osuus on noin 90-95 %. Munuaissolukarsinoomasolut ovat erittäin vastustuskykyisiä kemoterapialle, sädehoidolle ja immunoterapialle. Viime aikoina uudet kohdennetut terapeuttiset lääkkeet, kuten Sutent ja Nexavar, ovat tehneet läpimurtoja.
Useimmilla munuaissyöpäpotilailla von Hippel-Lindau (VHL) tuumorisuppressorigeeni inaktivoituu, mikä johtaa HIF-1:n kertymiseen ja kasvainsolujen suureen riippuvuuteen GLUT1:stä. Siksi voimme suunnitella synteettisesti toksisia GLUT1-estäjiä potilaiden hoitoon, joilla on munuaissolusyöpä ja inaktivoitu VHL.
STF-31 on pienimolekyylinen GLUT1-estäjä, jolla on suuri transformaatiopotentiaali erityisesti VHL:n inaktivoimien kasvainsolujen osalta. Eläinmallitutkimukset osoittavat, että STF-31 voi estää glukoosin saantia ja ATP:n tuotantoa VHL-riippuvaisella tavalla, mikä indusoi solukuolemaa ja lopulta estää kasvaimen kasvua. Koska GLUT-reseptoreita on myös normaaleissa kudoksissa, suuret GLUT-estäjien annokset voivat aiheuttaa systeemistä toksisuutta.
Pieniannoksiset GLUT-estäjät voivat kuitenkin parantaa solujen herkkyyttä kemoterapialääkkeille alentamalla ATP-tasoa ja säätelemällä MDR-kuljettajien ilmentymistasoa, mutta ne eivät tuota systeemistä toksisuutta. Siksi pieniannoksisten lääkitysten tapauksessa GLUT-estäjiä ja sytotoksisia lääkkeitä voidaan yhdistää kemoterapiaresistenssin ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
2.3 Heksoosikinaasin estäjät
Kun glukoosi läpäisee solukalvon ja tulee sytoplasmaan, se käy läpi fosforylaation muodostaen glukoosi--6--fosfaattia (G6P). Tämä on glykolyysin ensimmäinen avainvaihe, jota heksokinaasi katalysoi. Heksokinaasi muuttaa ionisoimattoman glukoosin glukoosi--6--fosfaatiksi fosforylaation kautta. Glukoosi--6--fosfaatti ei ole glukoosinkuljettajan substraatti, joten glukoosi jää kiinni soluihin.
Lonidamiini on indolijohdannainen, jota käytetään suun kautta otettavana heksokinaasin estäjänä ja trypanosoomalääkkeenä. On havaittu, että lonidamiinilla on kasvaimia estävää vaikutusta, joka voi irrottaa heksokinaasin mitokondrioista, ja se on siirtynyt prekliiniseen ja kliiniseen kokeelliseen vaiheeseen. Kliinisten kokeiden tulokset osoittavat, että lonidamiinin terapeuttinen vaikutus ei yksinään ole ilmeinen.
Lonidamiinin yhdistelmä lääkitystä ja kemoterapiaa on kuitenkin tehokas. Esimerkiksi lonidamiinin ja epirubisiinin yhdistelmä voi lievittää rintasyövän lääkeresistenssiä epirubisiinille. Lonidamiini voi myös parantaa munasarjasyövän ja keuhkosyövän kemiallista herkkyyttä. Vaikka tulokset ovat ilahduttavia, ne eivät ole tarkkoja, mikä osoittaa, että lisätutkimusta tarvitaan.
Pahanlaatuinen gliooma on kasvain, joka riippuu glykolyysistä, joten voidaanko mitokondrioihin kytkettyä heksokinaasia käyttää lonidamiinin hoidon kohteena? Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että lonidamiini sädehoidon herkistäjänä ja radiokemoterapian herkistäjänä (XRT ja temitsolamidi) voi tehokkaasti hoitaa pahanlaatuista glioomaa ja parantaa kasvainpotilaiden eloonjäämisastetta.
Viime aikoina lonidamiinia on käytetty hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun hoidossa, mutta hoidon aikana ilmeni lääkkeisiin liittyvää maksatoksisuutta, joten siihen liittyvä hoitotutkimus lopetettiin. Haku osoittaa, että lonidamiinilla ei ole meneillään kliinisiä tutkimuksia. Ihmisten kiinnostus lonidamiinia kohtaan ei kuitenkaan ole vähentynyt, ja sen elintoksisuutta yritetään vähentää vaihtamalla annosmuotoa.
2--deoksi-D-glukoosi (2-DG) ja 3- bromipyruviinihappo (3-BP) ovat pienimolekyylisiä heksokinaasi-II:n estäjiä, jotka voivat lisätä solujen herkkyyttä kemoterapialääkkeisiin alentamalla solunsisäistä ATP-tasoa. 2--deoksi-D-glukoosi on glukoosianalogi, joka voi päästä soluihin ja muodostaa 2-DG-P:tä fosforylaation kautta. Kuitenkin 2-DG-P on "päättävä" aine, joka ei voi osallistua muihin metabolisiin reaktioihin ja estää siten glykolyysin.
In vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että 2--deoksi-D-glukoosin terapeuttinen vaikutus yksinään on hyvin rajallinen, koska endogeeninen glukoosi kilpailee sen kanssa heksokinaasin aktiivisesta kohdasta. Kuitenkin, kun 2--deoksi-D-glukoosia käytetään yhdessä adriamysiinin ja paklitakselin kanssa, se voi merkittävästi parantaa jälkimmäisen kasvainten vastaista aktiivisuutta, ja sen mekanismi voi liittyä solunsisäisen ATP-tason alenemiseen ja estoon. monilääkeresistenssipumpusta, koska lääkkeen ulosvirtaus vaatii paljon ATP:tä.
Trastutsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine ErbB2:ta vastaan, ja sen on havaittu voivan tehokkaasti lievittää ErbB2-positiivista rintasyöpää sairastavien potilaiden tilaa. Hoidon aikana ilmaantuu kuitenkin hankittu resistenssi trastutsumabille, mikä on trastutsumabin suuri haitta. Viimeaikaiset todisteet osoittavat, että kasvaimen lääkeresistenssi trastutsumabille liittyy pääasiassa glukoosin saannin ja maitohapon tuotannon lisääntymiseen.
On havaittu, että 2--deoksi-D-glukoosi voi lisätä trastutsumabille resistenttien solujen herkkyyttä trastutsumabille, mikä osoittaa, että yhdistelmähoito voi olla tehokas rintasyövän hoitostrategia. Tällä hetkellä 2--deoksi-D-glukoosi on siirtynyt vaiheen I kliiniseen kokeeseen, joka on hyvin siedetty ja vähemmän myrkyllinen.
3- bromopyruvaatti (3-BP) on pyruvaatin analogi, ja se on heksokinaasin ja 3--glyseraldehydifosfaattidehydrogenaasin estäjä, joilla on tärkeä rooli glykolyysissä. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että 3-BrPA:lla on hyvä terapeuttinen vaikutus maksansisäisiin ja maksanulkoisiin kasvaimiin, kun se annetaan maksavaltimoperfuusion kautta, eikä sillä ole ilmeistä toksisuutta.
Cardaci ja muut tutkimukset ovat havainneet, että 3-BP:llä voi olla myrkyllinen rooli estämällä glutamiiniaineenvaihduntaa, joka on toinen ei-mitokondriaalinen ATP-energialähde kasvainsoluille. Vaikka glutamiini voi korvata glukoosin kasvainsoluissa, 3-BP:llä on edelleen vahva sytotoksisuus in vitro ilman glutamiinia.
2.4 pyruvaattikinaasi M2:n (PKM2) esto
Glykolyysin toiseksi viimeistä vaihetta katalysoi pyruvaattikinaasi, ja fosfoenolipyruvaatti (PEP) muuttuu pyruvaattiksi. Pyruvaattikinaasilla on neljä alatyyppiä: L, R, M1 ja M2, joista M2 on pyruvaattikinaasin pääalatyyppi kasvainsoluissa. Mielenkiintoista on, että muihin pyruvaattikinaasin alatyyppeihin verrattuna PKM2:n (pyruvaattikinaasi M2) aktiivisuus on hyvin alhainen, mikä johtaa ylävirran välituotteiden kertymiseen glykolyysissä.
Nämä välituotteet voidaan muuntaa substraateiksi makromolekyylisynteesiä varten, kuten riboosi -5- fosfaatiksi pentoosifosfaattireitin avulla. Vaikka PKM2:n esto estää kasvaimen kehittymisen, PKM2:n katalysoituminen fosfoenolipyruvaaiksi pyruvaaiksi on avainvaihe ATP:n tuotannossa ja välttämätön energiahomeostaasin ylläpitämiselle.
Shikonin on perinteisen kiinalaisen lääketieteen naftokinonijohdannainen, jolla on kasvainten vastainen vaikutus. Shikoniini estää PKM2:n ilmentymistä kasvainsoluissa tuottamalla reaktiivisia happilajeja (ROS), ja spesifinen mekanismi voi liittyä kystiinijäännöksen hapettumiseen kohdassa 358. Shikoniinin tutkimus virtsarakon syövän hoidossa on siirtynyt toiseen kliiniseen vaiheeseen. vaiheessa, mutta tietoraporttia ei toistaiseksi ole.
Koska M2-alatyypin pyruvaattikinaasi on yleisempi kasvainsoluissa kuin normaaleissa kudoksissa, PKM2:sta on tullut mahdollinen lääkehoidon kohde. Pienmolekyylisten lääkkeiden MTT-menetelmään perustuva Qualcomm-seulonta osoitti, että estoaste oli 50 % ja molekyylien osumaprosentti oli noin 7 %. Vaikka PKM2-inhibiittoria on löydetty, sen selektiivisyys M1-alatyypin pyruvaattikinaasille on heikko.
Teoreettisesti erittäin tehokkaat PKM2-estäjät voivat estää täysin glykolyyttisen metabolian ja ATP:n tuotannon. Näillä heikosti selektiivisillä PKM2-estäjillä voi kuitenkin olla hyvä kohdistus muihin pyruvaattikinaasin alatyyppeihin, tai niitä voidaan käyttää yhdessä muiden sytotoksisten lääkkeiden kanssa.
Shikonin ja sen analogit (kuten alkaniini Lithospermum Red) ovat luonnollisia väri- ja elintarvikelisäaineita, joita on käytetty perinteisen kiinalaisen lääketieteen alalla Kiinassa jo vuosia. Todettiin, että šikoniini ja shikoniini pystyivät tehokkaasti inhiboimaan PKM2:ta, mutta niillä ei ollut estävää vaikutusta PKM1:een tai pyruvaattikinaasiin -L (PKL), mikä rajoittaa glykolyysiä ja ATP:n tuotantoa. Näillä kahdella molekyylilääkkeellä on kemopreventiivinen vaikutus ihmisen ihosyöpäsoluihin. Yhdysvalloissa ei kuitenkaan ole kliinisiä tutkimuksia shikoniinista ja shikoniinista.
Vanhojen huumeiden uudesta käytöstä on hyvä esimerkki. orlistaatti on ruoansulatuskanavan lipaasin ja rasvahapposyntaasin (FASN) estäjä, jota käytetään pääasiassa painonpudotukseen. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että orlistatilla on myös kasvaimia estävää vaikutusta. Äskettäin on havaittu, että orlistaatti voi estää munasarjasyöpäsolun (SKOV3)PKM2 aktiivisuutta, mikä viittaa siihen, että sillä on potentiaalista käyttöarvoa munasarjasyövän hoidossa.
3. pentoosifosfaattireitti
3.1 Glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasin estäjä
Glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasi (G6PD) on kasvainsolujen tärkein antioksidanttientsyymi, joka voi ylläpitää glutationin (GSH) tasoa estääkseen soluja vahingoittamasta ROS:ia. Glutationin aktiivisuuspoolin regeneroituminen riippuu NADPH:n pelkistysvoimasta, ja kasvainsolujen on ylläpidettävä korkeaa pelkistävää glutationia suojellakseen soluja ROS:n toksiselta vaikutukselta.
Siksi glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasin estolla voi olla tuhoisa vaikutus, ja ROS-taso ei ole hallinnassa, mikä edistää solukuolemaa. Vaikka jo vuonna 1960 ilmoitettiin, että steroidit voivat estää glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasia, glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasin estäjien määrä kasvainten vastaisessa tutkimuksessa ei ole suuri.
Tähän mennessä useimmat glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasin estäjät ovat pääasiassa steroideja, mukaan lukien endogeeninen dehydroepiandrosteroni (DHEA) ja katekiinigallaatit. 6- aminonikotiiniamidi ja bromifenolit, merilevän luonnontuotteet, ovat myös selektiivisiä ja palautuvia glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasin estäjiä.
Glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasin merkityksen kasvaessa kasvainten vastaisessa hoidossa tutkimuksen painopiste on siirtynyt tehokkaampien DHEA-analogien löytämiseen. Monilääkeresistenssin (MDR) muodostuminen kasvainsoluissa liittyy lääkkeen ulosvirtauspumpun aktivoitumiseen.
Havaittiin, että lääkkeiden ulosvirtauspumppujen MRP1 ja MRP2 lisääntyminen doksorubisiinille vastustuskykyisissä paksusuolen syöpäsoluissa liittyi glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasiaktiivisuuden, pentoosifosfaattireittitason ja solunsisäisen glutationin tason nousuun. Nämä tiedot osoittavat, että glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasin estäminen voi inaktivoida kasvainsolujen lääkkeen ulosvirtauspumpun, mikä lisää HT-29DX-solujen herkkyyttä doksorubisiinille.
RRx-001 voi estää histonideasetylaasin (HDAC) ja DNA-metyylitransferaasin toimintaa, ja se on uusi kasvainten vastainen yhdiste, joka on siirtynyt kliinisten tutkimusten ensimmäiseen vaiheeseen. RRx-001 on elektrofiili, joka voi sitoutua glutationin ja deoksihemoglobiinin nukleofiilisiin tioliryhmiin.
RRx-001:n kasvainten vastainen mekanismi saattaa liittyä reaktiivisten happilajien ja reaktiivisten typpilajien (RONS) lisääntymiseen kasvainsoluissa. Kysteiiniriippuvainen entsyymi on erityisen herkkä oksidatiiviselle modifikaatiolle/vauriolle, ja sen aktiivisessa kohdassa olevaa kysteiinitähdettä tarvitaan katalyyttiseen reaktioon, joten se voi estää glukoosi--6- fosfaattidehydrogenaasia (G6PD) aktiivisen hapen säätelyn kautta.
RRx-001 on tehokas ja erittäin selektiivinen glukoosi--6--fosfaattidehydrogenaasin estäjä kasvainsoluissa, ja kasvainsolut ovat herkempiä, jos ne tuottavat RRx:n-001 tuottamaa oksidia. Samoin RRx-001 voi myös estää pyruvaattikinaasi M2:n aktiivisuutta reaktiivisten happilajien kautta.
Kliinisen tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa 25 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt metastaattinen kasvain, paranivat merkittävästi RRx-001-esihoidon jälkeen, eikä havaittu merkittävää systeemistä toksisuutta, mikä osoitti, että RRx-001 oli myrkyllisempää kasvainsoluille. . ATP-taso on keskeinen lääkeresistenssin määräävä tekijä kemoterapiassa. On havaittu, että RRx-001 voi parantaa myöhemmän kemoterapian tehoa, mukaan lukien 4 potilasta, joilla on paksusuolensyöpä ja 1 potilas, jolla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.
Tämä tutkimustulos voi olla ristiriidassa aiemman hypoteesin kanssa, jonka mukaan "kemoterapiaresistenssi on peruuttamaton", ja herkkyysresistensointi voi olla uusi syövän hoitomenetelmä.
4. Glutamiinin aineenvaihdunta
4.1 Glutamiinin kuljettaja
Kasvainsolut ovat erityisen riippuvaisia kahdesta ravintoaineesta, nimittäin glukoosista ja glutamiinista. Glutamiini on ihmiskehossa eniten kiertävä aminohappo. Glutamiini voidaan muuttaa -ketoglutaarihapoksi aineenvaihdunnan jälkeen, ja -ketoglutaarihappo on Krebsin syklin välituote. Krebsin sykli ei ainoastaan tarjoa ATP:tä soluille, vaan tarjoaa myös esiasteita makromolekyylisynteesiin, kuten omenahappoa glukoneogeneesiin, NADH:ta oksidatiiviseen fosforylaatioon ja sukkinyyli-CoA:ta hemisynteesiin.
Niistä anapleuroottiset reaktiot ovat välttämättömiä Krebsin syklin normaalille toiminnalle. Vaikka normaalit solut käyttävät harvoin glutamiinia aineenvaihduntaan, kasvaimet voivat täydentää glutamiinin aineenvaihduntaan liittyviä välituotteita Krebsin kiertoon. Lisäksi glutamiini on pelkistetyn glutationin (GSH) esiaste.
Sekä tamoksifeeni että raloksifeeni voivat estää glutamiinin soluunoton estämällä glutamiinin kuljettajaa (ASCT2), mikä vähentää solunsisäistä glutationitasoa ja tuottaa tiettyä sytotoksisuutta. Kuitenkin lisäämällä eksogeenistä N-asetyyli-L-kysteiiniä (N-asetyyli-L-kysteiini) ja estradiolia (17-beeta-estradiolia) voidaan nostaa solunsisäistä glutationitasoa, mikä voi lievittää edellä mainittujen kahden lääkkeen sytotoksisuutta. Glutamiinianalogit, asivisiini ja 6-DIATSO-5-OXO-L-NORLEUSIINI (DON) voivat estää glutamiinin aineenvaihduntaa, mikä estää merkittävästi kasvainsoluja in vitro ja in vivo. Alhaisen selektiivisyytensä ja korkean toksisuutensa vuoksi ne eivät kuitenkaan ole vielä päässeet kliinisen kokeen vaiheeseen. 5. Autofagian esto Ravinteiden puutteessa kasvainsolut käyttävät ja allokoivat joitain biologisia makromolekyylejä aineenvaihduntareaktioihin. Autofagia on itseään täydentävä tapa ylläpitää normaalia ATP-tasoa, mikä vähentää energiankulutusta alimmalle tasolle.
Kliinisen tutkimuksen perusteellisimmat autofagian estäjät ovat malarialääkkeet, nimittäin klorokiini (CQ) ja hydroksiklorokiini (HCQ), jotka voivat estää lysosomaalista proteaasiaktiivisuutta. Kuten muutkin ERMA:t, klorokiini voi palauttaa Her{0}}-positiivisten rintasyöpäsolujen herkkyyden trastutsumabille.
Mielenkiintoista on, että klorokiini on myös P-glykoproteiinipumpun ja monilääkeresistenssipumpun substraatti, joka voi alentaa ATP-tasoa soluissa (katso alla). klorokiini ja hydroksiklorokiini tekevät erilaisia kliinisiä kokeita, jotka liittyvät kasvaimen autofagian estämiseen. Apigeniini, flavonoidi, voi selektiivisesti indusoida kasvainsolujen apoptoosia ja estää GLUT:n ilmentymistä-1.
Tutkimukset ovat osoittaneet, että apigeniini voi myös aiheuttaa autofagiaa soluissa. Mielenkiintoista on, että pelkkään apigeniiniin verrattuna apigeniinin ja autofagian estäjän 3- metyyliadeniinin yhdistelmä voi merkittävästi parantaa kasvainsolujen apoptoositasoa, mikä viittaa siihen, että apigeniinin ja autofagian estäjän yhdistelmä voi olla lupaava kasvainten vastainen hoitostrategia. .
6. Lisää solujen ATP:n kulutusta
Selviytyäkseen ympäristöshokeista, kuten säde- ja kemoterapiasta, kasvainsolujen on lisättävä ATP-tuotantoaan suhteessa monimutkaisten fenotyyppimuutosten energiantarpeeseen, mutta tämä heikentää huomattavasti niiden elinkelpoisuutta. Esimerkiksi jotkut kasvaimet säätelevät lääkkeen ulosvirtauspumpun tasoa solukalvossa, mutta kun verapamiili toimii yhdessä, se lisää kasvainsolujen ATP:n kulutusta.
Verapamiili on P-glykoproteiinipumpun ei-kemoterapeuttinen substraatti, joka voi aktivoida ATPaasiaktiivisuutta, mikä kuluttaa paljon energiaa. Kun pitoisuus on alle toksisen tason, verapamiili voi palauttaa P-glykoproteiinin yli-ilmentävien solujen monilääkeresistenssipumpun fenotyypin. Gatenby ja muut ajattelevat, että tämä "tarjonnan vähentämisen ja kysynnän lisäämisen" hoitostrategia voi teoriassa tuottaa herkkyyttä vähentävän vaikutuksen, mikä parantaa kasvaimia kantavien hiirten eloonjäämisastetta.
7. Hallitse ruokavälitteistä energiaa
Syöpäpotilaiden perusta ravinnosta saatavan energian hallintaan on vähentää glukoosin saantia ja saada aikaan ketoositila. Energiarajoituksen tai intensiivisen fyysisen harjoituksen olosuhteissa rasvahappojen aineenvaihdunta tuottaa ketoneja, jotka muuttuvat asetyyli-CoA:ksi ja siirtyvät trikarboksyylihappokiertoon ja elektroninsiirtoketjuun.
Normaalit solut voivat käyttää ketoneja, mutta kasvainsolut eivät voi käyttää ketoneja oksidatiivisen fosforylaation toimintahäiriön vuoksi. Siksi ravinnosta peräisin olevan energian hallinta asettaa kasvaimen dilemmaan: (1) glykolyysi vähenee; (2) Nälkäiset kasvainkudokset eivät voi korvata glukoosia ketoaineilla.
Seyfried et ai. havaitsivat, että hiiriin in situ siirretyn gliooman kasvun hidastuminen liittyi glukoositason laskuun ja ketoainepitoisuuden nousuun in vivo. Maurer et ai. havaitsi, että glukoosiriippuvaiset glioomasolut, toisin kuin hyvänlaatuiset hermosolut, eivät pysty hyödyntämään ketoniainetta - hydroksibutyraattia.
Toistaiseksi ei ole tehty satunnaistettua kliinistä tutkimusta elintarvikeperäisen energian rajoittamisesta. Kaksi tapausraporttia ovat kuitenkin tuoneet rohkaisevia tuloksia kaikille. Vuonna 1995 Nebeling ja muut raportoivat, että pitkälle edennyttä pahanlaatuista astrosytoomaa sairastavien lasten taudista vapaa etenemisjakso, jotka saivat pitkäaikaista ketogeenistä hoitoa (eli söivät paljon rasvaista ruokaa) oli 12 kuukautta.
Seyfried et ai. kertoi, että 65-vuotiaalle naispotilaalle, jolla oli glioblastoma multiforme, annettiin rutiinihoitoa ja 600 kalorin ketogeeninen ruokavalio oli pakollinen joka päivä. Vaikka potilas laihtui 20 % 2 kuukauden hoidon jälkeen, kasvain ei uusiutunut 10 viikon kuluessa ruokavaliohoidon päättymisestä. Näistä myönteisistä koetuloksista ja vahvasta teoreettisesta pohjasta huolimatta standardoitua hoitosuunnitelmaa ei tällä hetkellä ole.
Kun otetaan huomioon kakeksiaa sairastavien syöpäpotilaiden painonpudotus, kalorirajoitusdieetin, hypoglykemiadieetin tai ketogeenisen ruokavaliohoidon toteuttaminen näyttää vaikealta. Hakemalla kliinisten tutkimusten virallista verkkosivustoa voidaan kuitenkin havaita, että satunnaistettu kliininen tutkimus nimeltä "kalorirajoitusdieetti, ketogeeninen ruokavalio ja ohimenevä paasto (ERGO2) potilaille, joilla on toistuva glioblastooma kemoterapian aikana" suoritetaan, ja ainakin neljä tutkimusta, jotka koskevat ketogeenistä ruokavaliota potilaille, joilla on erityyppisiä kasvaimia, ovat kliinisten tutkimusten ensimmäisessä vaiheessa.
Lähitulevaisuudessa pitäisi saada lisää tietoa tämän ruokapohjaisen energianhallintahoidon tehokkuudesta joko yksinään tai yhdessä muiden hoitomuotojen kanssa.
8. Kuvankäsittelysovellukset
On olemassa kaksi biomarkkeria, jotka voivat osoittaa kasvaimen ATP-tuotannon, ne ovat 2-[18F] fluori-2-deoksiglukoosi (FDG) ja Tc-teknetiummetoksi-isobutyyli (Tc-Sestamibi). PET-skannaus on pitkään ollut tärkein keino pahanlaatuisten kasvainten seulonnassa.
Tc-MIBI on P-glykoproteiinipumppujärjestelmän (P-gp) ja monilääkeresistenssiproteiinin (MRP) substraatti. Se ei voi ainoastaan näyttää lääkkeiden ulosvirtauspumppujen toimintatilaa (mitä nopeampi Tc-MIBI:n puhdistuma, sitä korkeampi lääkeeffluksipumppujen pitoisuustaso ja päinvastoin), vaan myös lisätä näiden pumppujen ATP-kiertonopeutta, mikä mahdollistaa hoidon ja diagnoosin. Tämä diagnoosi- ja hoitostrategia on siirtynyt kliinisen käytännön toiseen vaiheeseen. Teoreettisesti kasvainsolujen ATP-tilaa voidaan seurata reaaliajassa PET- ja Tc-MIBI-silloituksella.
9. johtopäätös
Sekä rikollisjärjestöjen että terroristien on turvauduttava taloudelliseen tukeen rikollisten toimien toteuttamiseksi, ja rahoituksen lähde on lähtökohta lainvalvontaviranomaisille näiden rikollisjärjestöjen tukahduttamiseen ja hajottamiseen. Samoin ATP:llä ja NADH:lla soluenergiana ja redox-valuuttana on tärkeä rooli kasvainten esiintymisessä, kehittymisessä, invaasiossa ja etäpesäkkeissä, mikä on kasvainten kohtalokas heikkous.
Rikollisjärjestöillä on kyky tehdä hajautettuja sijoituksia. Kun yksi tili on jäädytetty, he voivat aktivoida muiden tilien varat. Rikollisjärjestöistä poiketen kasvaimen ATP:n "tuottaja" on erittäin tehoton glykolyysin/glutamiinin metaboliassa; Lisäksi epävieraanvarainen hypoksia ja hapan mikroympäristö vain antavat kasvainsoluille kemoterapiaresistenssin ja pakottavat ne parantamaan glykolyysitasoa korvatakseen oksidatiivisen fosforylaation aiheuttaman energiahäviön.
Syöpä näyttää olevan energian kiroama, mikä tekee kasvaimen aineenvaihduntaan erittäin hauras. Pysyvän hankitun lääkeresistenssin saavuttamiseksi on tarpeen sovittaa yhteen vastaava tarjonta- ja kysyntäympäristö. Kun ATP:n tarjonta kasvainsoluissa on riittämätön, alhaisesta tuottavuudesta tulee täydellinen kohtalokas kohta, mikä pahentaa entisestään solujen "nälkäistä" ympäristöä.
Kuten muutkin sairaudet, kasvainten hoito perustuu yksilöllisiin geenimutaatioeroihin. Yksilöllistä hoitoa suoritettaessa emme kuitenkaan voi sivuuttaa hoidon ajatusta energianrajoituksesta. Teleologisen ajattelutavan mukaan kasvainsolujen olemassaolon syynä on eloonjääminen, joka vaatii nopeasti suuren määrän ATP:n saantia solujen energiatarpeen, biosynteesitarpeiden tyydyttämiseksi ja solujen redox-tilan ylläpitämiseksi.
Klassiset tuumorigeeniset signalointireitit ovat yleensä ristikytkettyjä aineenvaihduntareittien kanssa, kuten PI3K/AKT- ja mTOR-reittejä, jotka suoraan tai epäsuorasti edistävät biosynteesiä ja solujen lisääntymistä ja lopulta tuottavat uuden konseptin: signaalireitin eston ja energianrajoituksen yhdistetty hoitostrategia.
Mikrotaloustiede uskoo, että jos tietyn resurssin kokonaiskysyntä ylittää tarjonnan, seuraa pula, ja jos puute on yleinen ja krooninen, yhteiset seuraukset leviävät koko talousjärjestelmään. Vastaavasti, jos ATP-taso soluissa on riittämätön lääkkeiden vaikutuksen tai ruoan säätelyn vuoksi, syntyvä energiapaine pakottaa kasvainsolut jakamaan ATP:tä uudelleen paikkoihin, joissa sitä eniten tarvitaan, kuten selviytymiseen.
Tämä uudelleenjakautuminen johtaa muiden energiaintensiivisten solutoimintojen, kuten ATP-ohjatun lääkkeen ulosvirtauspumpun tai kasvainsuppressorigeenien epigeneettisen hiljentymisen, tukkeutumiseen. Näiden energiaintensiivisten solutoimintojen estäminen voi parantaa kasvainsolujen herkkyyttä kemoterapialle ja sädehoidolle. Tästä syystä, joka on tämän artikkelin pääargumentti, energianrajoitus on toteuttamiskelpoinen strategia hoidossa, varsinkin kun se yhdistetään muihin hoitomenetelmiin.
Aiemmin lääkeresistenteille kasvainsoluille uuden kemosensitiivisyyden antaminen voi saada aikaan geometrisia muutoksia kasvaimen hoidossa lineaarisesta jatkuvasta hoidosta silmukkasädehoidon/kemoterapian uusintainterventioon, mikä voi parantaa merkittävästi kasvainpotilaiden yleistä eloonjäämisprosenttia ja muuttaa syövän yleiseksi krooniseksi. sairaus.
Ihannetapauksessa yhdistelmähoito ja ei-päällekkäinen hoito voivat sisältää lääkkeitä, jotka estävät glykolyysiä, pentoosifosfaattireittiä, glutamiinimetaboliaa, autofagiaa ja ei-kemoterapiastrategioita (kuten verapamiili, joka voi pahentaa energiaintensiivistä MDR-välitteistä ATP-vaihtuvuutta) ja näitä strategiat on suunnattu suoraan ATP:n tuotantoon, joka tuottaa parhaat ja tehokkaimmat hoitotulokset.
ATP on tukipiste, jonka ympärillä koko kasvaimen "talousjärjestelmä" pyörii. Vipuna energian vastainen terapiastrategia voi kiihdyttää kasvaimen "talousjärjestelmää" ja normalisoida nykyisen kasvainhoitostrategian.