Gs-441524on pieni molekyyli, joka tunnetaan kilpailevana nukleosiditrifosfaatti-inhibiittorina ja jolla on voimakasta antiviraalista aktiivisuutta monia RNA-viruksia vastaan. Se voi estää useiden erityyppisten RNA-virusten, kuten vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän (SARS) koronaviruksen, Lähi-idän hengitystieoireyhtymän viruksen, Ebola-viruksen, Lassa-kuumeviruksen, Junin-viruksen ja hengitysteiden synsyyttiviruksen replikaatiota, ja sillä on alhainen sytotoksisuus laaja valikoima solulinjoja.
gs-441524:n toimintamekanismi
Gs-441524 fosforyloituu nukleosidimonofosfaatiksi (NMP) soluissa olevan solukinaasin vaikutuksesta ja muunnetaan sitten aktiiviseksi trifosfaattimetaboliitiksi (NTP:n rakenneanalogi). Viruksen RNA-synteesissä aktiiviset NTP:n rakenneanalogit toimivat luonnollisten nukleosiditrifosfaatin kilpailijoina ja kilpailevat luonnollisten nukleosidien (ATP, TTP, CTP, GTP) kanssa osallistuakseen RNA:n transkriptioon. Kun gs-441524-molekyyli liitetään transkripteihin, transkriptio lopetetaan etukäteen, mikä estää viruksen RNA:n transkriptioprosessia.
Bisulfiittiaddukti gc376on laaja{0}}spektrinen estäjä, tieteellinen nimi 3C-proteaasi-inhibiittori, joka kohdistuu viruksen koodaamaan 3C-proteaasiin.
gc376:n toimintamekanismi
Perustuu 3C-proteaasin tärkeään rooliin viruksen replikaatiossa. Viruksen proteaasin pilkkoutumisen estäminen on tärkeä aloituskohta koronavirusinfektion hoidossa.
Gc376 kohdistuu 3C-proteaasiin ja sitoutuu 3C-proteaasin aktiiviseen kohtaan. Reaktion aikana gc376 menetti sulfiittiryhmärakenteen ja paljasti aldehydiryhmän. Aldehydiryhmä reagoi 3clpron nukleofiilisen kysteiinitähteen (- Cys) kanssa muodostaen palautuvan kovalenttisen sidoksen. Se estää 3CL:n kaltaisen proteaasin katalyysin ja estää sitten viruksen replikaation.
Miten virukset lisääntyvät?
Kun ekstrasellulaarisen viruksen geneettinen materiaali (RNA, DNA) saapuu isäntäsoluun (eli organismin normaaliin soluun) kohdan (a) kautta, se käyttää isäntäytimen adenosiinitrifosfaattiraaka-ainetta kopioidakseen ja syntetisoidakseen sen. oma geneettinen materiaali ja proteiinisynteesiin tarvittavat materiaaliolosuhteet, kuten lähetti-RNA. Sitten lähetti-RNA:ta käytetään oman proteiininsa syntetisoimiseen (eli kuvassa (k)-prosessi) eri entsyymien (kuten 3C-proteaasin) katalyysin alaisena. isäntäsolu ja raaka-aineiden apu kuoren muodostamiseen. Toistaiseksi viruksen lisääntyminen on päättynyt. Kun virus on tunkeutunut isäntäsoluun, se replikoituu ja syntetisoi monia samankaltaisia viruksia, kuluttaa isännän normaalit soluresurssit, kunnes normaali solu vaurioituu ja repeytyy. Elimistö koostuu kuitenkin soluista. Jos solut tuhoutuvat suuressa mittakaavassa, organismissa ilmenee patologisia ilmentymiä.
Keskustelua kliinisistä kokeista
Kokeet osoittavat, että gs-441524 on tehokkaampi kuin gc376 luonnollisessa FIP:ssä.
On havaittu, että gs-441524 voi päästä silmiin ja keskushermostoon verisilmäesteen ja veri-aivoesteen kautta. Verrattuna 20 kissaan, joita hoidettiin gc376:lla, vain 6 kissaa pysyi taudista vapaana yli 18 kuukauden jälkeen. Gs-441524:n terapeuttinen vaikutus on luonnollisesti ihanteellisempi pienemmällä annoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla.
Yllä olevasta voimme nähdä, että Gs-441524 vaikuttaa geneettisen materiaalin replikaatiovaiheeseen, toimii luonnollisen nukleosiditrifosfaatin kilpailijana ja osallistuu kissan koronaviruksen RNA:n replikaatioon. Kun gs-441524-molekyyli liitetään viruksen RNA:han, replikaatio epäonnistuu, mikä estää kissan koronaviruksen RNA:n synteesin lähteestä ja vaikuttaa myös kissan koronaviruksen kuoriproteiinin synteesiin myöhemmin. Se toimii vaiheessa (d) yllä olevassa kuvassa.
Gc376 kohdistuu 3C-proteaasiin ja yhdistää sen 3C-proteaasiin estääkseen C-proteaasin roolin kissan koronaviruksen kuoriproteiinin synteesissä. Se voi vaikuttaa vain kuoriproteiinin synteesivaiheeseen, eli kuvan prosessiin (k).
Yleisesti ottaen nukleosidianalogilla gs-441524 on kuitenkin edelleen suuria näkymiä luonnollisesti esiintyvän FIP:n hoidossa. Toivotaan, että tätä tutkimustulosta voidaan soveltaa klinikalla mahdollisimman pian ja murtaa se este, jota FIP ei pysty hoitamaan. Kiinnitämme myös tarkasti huomiota tutkimustrendeihin ja päivitämme ne sinulle ajoissa.