Jonathan D. Powellin Johns Hopkinsin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tiimi julkaisi tärkeitä tutkimustuloksia Science-lehdessä. He havaitsivat, että JHU083, pieni molekyyliyhdiste, joka estää glutamiinin aineenvaihduntaa, voi häiritä kasvaimen aineenvaihduntaa, halvaannuttaa kasvaimen "Warburg-ilmiön", kääntää kasvaimen mikroympäristön hypoksian, asidoosin ja aliravitsemuksen sekä lievittää kasvaimen mikroympäristön immunosuppressiokykyä.
Lisäksi tämä pieni molekyyli voi ohjelmoida uudelleen T-solujen aineenvaihduntatilan, aktivoida T-solut suoraan (kyllä, suoraan, ilman kasvainstimulaatiota), saada T-solut elämään pidempään ja edistää muisti-T-solujen muodostumista. Toisin sanoen JHU083:n tehtävänä on tuhota kasvaimen mikroympäristöä ja aktivoida immuunijärjestelmää. Selvemmin sanottuna JHU083 ei voi vain murtaa kasvaimen lääkeresistenssiä immuunitarkistuspisteen estäjille, vaan myös aktivoida T-soluja tappamaan syöpäsoluja omalla voimallaan.
Kirjoittajan mielestä tämä tutkimus paljastaa valtavan eron syöpäsolujen ja T-solujen aineenvaihdunnan plastisuudessa.
Kirjoittaja antoi tälle hoidolle myös vieraan nimen "aineenvaihdunnan tarkistuspisteen" estäjä.
Joten miten tämä metabolisen tarkistuspisteen estäjä syntyi? Mikä on syövän vastainen vaikutus? Mikä on maaginen mekanismi sen takana?
Jos kasvain on paha linna, niin mikroympäristö on sen vallihauta.
Kasvainmikroympäristö, jossa on vähän happea, happamuutta ja ravinteiden puutetta, on vapaa ja esteetön paikka kasvaimille, mutta karu paikka immuunisoluille.
Immunoterapia on tehotonta monille potilaille, ja kasvaimen mikroympäristö on "välttämätön".
Kasvaimen mikroympäristön muodostuminen riippuu kasvaimen erityisestä aineenvaihduntatilasta, joka tunnetaan myös nimellä "Warburg-ilmiö".
Yhteenvetona yhteen lauseeseen, eli: kasvaimen erityinen metabolinen toimintatapa on muovannut kasvaimen mikroympäristön, joka voi edistää kasvaimen kasvua ja estää immuunijärjestelmää.
Kasvaimen aineenvaihduntaan tähtääminen on tärkeä tapa eliminoida kasvain.
Tiedemiesten olisi pitänyt ajatella tätä menetelmää pian sen jälkeen, kun Warburg löysi epänormaalin kasvaimen aineenvaihdunnan.
Tutkijat ovat havainneet, että koska glukoosi metaboloituu maitohapoksi kasvaimissa glykolyysissä, glutamiini voi edistää trikarboksyylihapon kiertoa ja tuottaa aineenvaihdunnan välituotteita, joita voidaan käyttää lipidien, proteiinien, nukleiinihappojen ja muiden solujen kasvulle välttämättömien aineiden syntetisoimiseen. ja leviäminen.
Siksi monet tutkijat spekuloivat, että glutamiiniaineenvaihdunnan estäminen voi estää kasvainten kasvua ja jopa lievittää immuunijärjestelmän kasvainten tukahduttamista. Ensimmäinen asia, jonka kaikki ajattelevat, on saada glutaminaasi, mutta valitettavasti vaikutus ei ole kovin hyvä. Koska kasvaimet, jotka ovat kehittyneet, ohittavat aina tämän kohteen, on helppo olla vastustuskykyinen.
Ainoa tapa on estää glutamiiniaineenvaihdunta kokonaan, eli samanaikaisesti estää useita glutamiiniaineenvaihduntaan liittyviä entsyymejä. DON(6-diatso-5-okso-L-norleusiini) on tällainen yhdiste.
Valitettavasti, vaikka DON:lla on poikkeuksellinen kasvainten vastainen vaikutus, sen myrkyllisyys on sietämätöntä. Loppujen lopuksi kasvaimen aineenvaihduntatapa on monissa paikoissa sama kuin normaalien solujen.
Välttääkseen DONin systeemisen myrkyllisyyden Powell-tiimi teki joitain muutoksia DON:iin ja muutti sen "aihiolääkkeeksi". Tämän "aihiolääkeaineen" on päästävä kasvaimen mikroympäristöön ja käsiteltävä erityisillä entsyymeillä ennen kuin se voidaan muuttaa takaisin DON:ksi, mikä voi vähentää glutamiinin metabolisen reitin estäjien toksisuutta.
Näin syntyi JHU083.
Teoriassa tässä suunnittelussa ei ole mitään vikaa. Mikä on JHU083:n syövänvastainen vaikutus? Eikö todellakaan ole sivuvaikutuksia?
Powellin tiimi teki syvällistä tutkimusta neljästä syöpäsolulinjasta: paksusuolensyöpä MC38, lymfooma EL-4, paksusuolensyöpä CT26 ja melanooma B16. Neljän eri syöpäsolun inokuloinnin jälkeen hiiriin JHU083:n injektiolla on hyvä syöpää estävä vaikutus, ja kaikentyyppisten hiirten eloonjäämisaste paranee merkittävästi. Ja syövän vastainen vaikutus on erittäin kestävä (muista hiljaa).
Metabolisen analyysin avulla tutkijat havaitsivat, että JHU083, glutamiinin aineenvaihdunnan estäjä, esti glukoosiaineenvaihduntaa trikarboksyylihapposyklin ja glykolyysin kautta.
Normaali aineenvaihdunta ei ole vain kaoottista, vaan kasvaimesta riippuvainen "Warburg-ilmiö" on myös halvaantunut.
Tämän jälkeen kasvaimen glutamiini- ja glukoosipitoisuudet nousivat merkittävästi, ja kasvaimen hypoksiatila myös parani merkittävästi. JHU083 ei ainoastaan katkaisi kasvainenergiaa, vaan myös muutti kasvaimen mikroympäristön muuttaen "karuton" maan "rikkaaksi" maaksi.
Koska JHU083 on parantanut kasvaimen mikroympäristöä, ensimmäinen sovellus, jonka tutkijat ajattelevat, on luonnollisesti: yhdistetty immunoterapia! !
Yllä olevista tuloksista JHU083 voi ehdottomasti parantaa immunoterapian vaikutusta, ja ehkä se voi myös lievittää kasvainten lääkeresistenssiä immunoterapialle.
Tutkijat eivät epäröineet valita MC38:aa, joka oli resistentti PD-1-estäjille.
Tällä hetkellä hallintotapa sai tutkijat kuitenkin epäröimään. Onko se annettava yhdessä vai pitäisikö ensin käyttää JHU083:a ja sitten PD-1-estäjää? Loppujen lopuksi T-solujen aineenvaihduntaprosessi liittyy myös syöpäsoluihin. Ehkä JHU083 tappoi taas T-solut, jotka PD-1-inhibiittori lopulta pelasti.
Joten he kokeilivat molempia antomenetelmiä. Arvaa mikä on tulos.
Yllätti tutkijat.
Joka tapauksessa oli odottamatonta, että JHU083:lla ja PD-1-estäjillä oli paras vaikutus, kun niitä annettiin samanaikaisesti. Kun JHU083:a ja PD-1-inhibiittoria käytettiin yhdessä, MC38:lla inokuloitujen hiirten täydellinen remissioaste oli lähes 100 %.
Tämä tulos tekee tutkijoille odottamattoman löydön, vaikka glutamiiniaineenvaihdunta edistää lymfosyyttien lisääntymistä ja tehostaa lymfosyyttien aktiivisuutta; Mutta nyt näyttää siltä, että glutamiiniaineenvaihdunnan estämisellä ei ole vain negatiivista vaikutusta immuunisoluihin, vaan se myös parantaa immuunisolujen toimintaa. Yhdessä aiemmin löydetyn JHU083-yksittäislääkehoidon kanssa hiiret saavat kestävän kasvaimia estävän vaikutuksen.
Kaikki nämä viittaavat siihen, että JHU083 saattaa silti olla immunoterapialääke.
Tutkijat vahvistivat tämän nopeasti hiirillä. Lisäksi JHU083:n kasvainten vastainen aktiivisuus on täysin riippuvainen CD8+ T-soluista. Toisin sanoen JHU083 parantaa immuunijärjestelmän syöväntorjuntakykyä vain vaikuttamalla kasvainten ja T-solujen aineenvaihduntaan.
Mitä muutoksia JHU083 teki CD8+ T-soluihin?
Ensinnäkin Powellin tiimi vahvisti, että CD8+ T-solujen tunkeutuminen kasvaimeen lisääntyi JHU083-hoidon jälkeen, minkä pitäisi olla seurausta kasvaimen mikroympäristön paranemisesta. Lisäksi näiden kasvaimeen tunkeutuvien T-solujen joukossa on enemmän antigeenispesifisiä.
Sitten he eristivät CD{0}} kasvaimeen tunkeutuvia T-soluja hiiristä, joita oli käsitelty JHU083:lla, ja hiiristä, joita ei käsitelty JHU083:lla. Sitten tein RNA-sekvensoinnin. Todettiin, että niiden välillä oli merkittäviä eroja 4313 geenin ilmentymisessä.
Huolellisen analyysin jälkeen on helppo havaita, että JHU083:lla käsiteltyjen hiirten CD8+ kasvaimeen tunkeutuvien T-solujen transkripti osoittaa lisääntyneen proliferaation, lisääntyneen syövänvastaisen aktiivisuuden ja uupumaisuuden ominaisuuksia. Lisäksi kaksoispositiivisten T-solujen osuus PD-1- ja LAG-3-immuunitarkistuspisteissä on alhainen, IFN on lisääntynyt ja syövän vastaiset aineet, kuten grantsyymi B ja IL-2 lisääntyvät. Lisäksi tutkijat havaitsivat myös, että pitkäikäisiin muistiin T-soluihin liittyvien geenien ilmentyminen lisääntyi, kun taas apoptoosiin liittyvien geenien ilmentyminen väheni merkittävästi.
Tutkijoiden yllätykseksi JHU083 voi aktivoida T-soluja tuottamaan suurimman osan yllä olevista reaktioista jopa kasvainsolujen puuttuessa. Se ei riipu kasvainsolujen stimulaatiosta. Se on täysin itsenäinen.
Yllä olevat tutkimustulokset ovat todella jännittäviä. Loppujen lopuksi löysimme lääkkeen, joka voi tuhota kasvaimen mikroympäristön ja tehostaa T-solujen syöpää estävää vaikutusta.
Yllä olevat tutkimustulokset näkevät kuitenkin tutkijoiden mielessä isompi kysymys.
JHU083:n rooli on vaikuttaa aineenvaihduntaan, joten miksi sen vaikutus syöpäsoluihin ja T-soluihin on niin erilainen?
Tämän ongelman ratkaisemiseksi tutkijat tekivät erittäin monimutkaisia kokeita. Pelkään, että tarvitsen 2000 sanaa selittääkseni kokeellisen prosessin selkeästi, joten jätän tutkimusprosessin pois täältä ja sanon vain johtopäätöksen.
Johtopäätös on, että syöpäsolujen osalta glykolyysin, oksidatiivisen fosforylaation ja glutamiiniaineenvaihdunnan välinen riippuvuus puuttuu vakavasti plastisuudesta. Niin kauan kuin se on sekaisin, se on täysin valmis. Eikö tämä ole vähän kuin gangsteri? Jos yksi paikka on kaoottinen, se on täysin kaoottinen.
T-solut ovat erilaisia, ja niiden metabolinen plastisuus on erittäin vahvaa. Kun glutamiinin aineenvaihdunta on estetty, adaptiivinen metabolinen uudelleenohjelmointi tapahtuu välittömästi, mikä parantaa selviytymistä, lisääntymistä ja syöväntorjuntataitoja.
Lopuksi haluan tehdä yhteenvedon.
Tällä kertaa Powell-tiimi löysi pienimolekyylisen lääkkeen, joka ei voi vain muuttaa kasvaimen mikroympäristöä, vaan myös suoraan parantaa immuunisolujen syöpää estävää vaikutusta. Voimme sanoa, että se on immunoterapia, ja sillä on kyky muuttaa kasvaimen mikroympäristöä.